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淺談西林瓶凍干破瓶及解決辦法
詳細介紹:
淺談西林瓶凍干破瓶及解決辦法 1、引言
真空冷凍干燥技術近幾年來在國內的發(fā)展非常迅速，經過近十幾年的市場競爭和優(yōu)化組合，目前形成10余家凍干機專業(yè)生產廠家。制藥用凍干機其技術性能已經基本成熟，國內也制定了相應的行業(yè)標準。
華北制藥目前用的兩臺凍干機，分別是英國BOCEDWARDS（1998年啟用）和上海東富龍科技有限公司（2002年啟用）的產品，通過這幾年的對比，從機器的整體性能以及穩(wěn)定性方面沒有明顯差異，最終產品的各項質量指標也基本相當，可以看出目前國內知名品牌的產品已能完全替代進口設備。從實際生產中的問題來看，自從采用了國產西林瓶后，發(fā)現(xiàn)凍干過程中破瓶問題相對比較突出，由此相關部門做了大量的工作，從工藝、設備、及西林瓶質量入手，終于解決了這個困擾已久的問題。
2、設備制造的原因
目前國產凍干機還存在著許多不足，個別企業(yè)仍然處于仿制國外凍干機的結構，沒有吃透設計與制造的原理。由于綜合技術素質不同、設計結構和制造工藝不同，沒有統(tǒng)一的標準。部分廠家產品擱板平整度不好，尤其對于較大面積的擱板，在凍干結束后進行壓塞時，壓力分布不均勻，導致個別瓶子被壓壞。
3、西林瓶本身的質量
這是影響凍干瓶破瓶率的重要因素。我們知道，西林瓶在灌裝之前，需經過超聲波清洗和高溫滅菌除熱源，無論哪一道工序，對西林瓶都是一個考驗。清洗中超聲波的強度以及水氣的沖擊會對玻璃有一定影響，而隧道烘箱溫度的分布不均勻容易產生驟熱驟冷的情況，這更是對質量不好的西林瓶產生重大的傷害。也許外觀用肉眼看不出瓶子的變化，但其有可能產生微小的裂隙，使之不足以承受后面凍干過程中的溫度變化。我們以前一直使用進口的HELVOET西林瓶，偶爾也發(fā)生過破瓶現(xiàn)象，但幾乎可以忽略不計。后來我們考慮到成本問題，開始考察國內多家廠商提供的西林瓶樣品，發(fā)現(xiàn)在工藝不變的前提下，國內各家的西林瓶均出現(xiàn)程度不一的破瓶現(xiàn)象，嚴重的甚至達到10%以上，而國內最好的西林瓶的破瓶率也與進口的西林瓶相差甚遠。
4、凍干工藝的影響
在考察西林瓶質量的同時，我們著重從凍干的工藝入手，分析了產生破瓶的原因。通常情況下玻璃瓶在均勻受熱時對溫度有較大的耐受范圍而不碎裂，如在烤箱中烘烤，或在零下幾十攝氏度的環(huán)境中冷凍。但如果同一個瓶子上的不同部位（尤其是瓶底）的溫度發(fā)生驟冷或驟熱的變化，形成相對較大的溫差，此時瓶子各部位會受到不同的膨脹力，當這種作用力超過玻璃的承受力時，必然導致玻璃的損壞。這種情況在冷凍干燥的過程中是很容易發(fā)生的。
我們在對某一抗生素品種進行冷凍干燥時，是將制劑瓶放置在冷凍干燥機干燥箱內的擱板上開始進行，擱板內充滿導熱介質，由外部的設備控制溫度。在產品的預凍期，由于此時是在大氣壓的情況下降低溫度，熱傳遞以傳導、對流和輻射三種方式進行，玻璃瓶各部的溫差不大，一般不會使玻璃瓶破碎。由于在低真空狀態(tài)下進行，熱傳遞主要以輻射和傳導方式進行，對流作用非常微弱，可以忽略不計。對擱板加溫會直接作用于玻璃瓶的上部，上擱板對制品的熱輻射也只作用于玻璃瓶的上部。而制劑藥柱部位在傳導導熱受阻、接受的輻射導熱比較微弱，對流導熱基本不存在的情況下，基本保持原來的低溫狀態(tài)，這樣，玻璃瓶的底部與瓶體產生溫度差異。而藥柱部位的瓶體只接受少量的熱能，且有一部分能量由于水分的升華吸熱而抵消，因此瓶體的溫度最低。此時，壓強越低，升溫越快，藥柱厚度越高，溫差就越大，瓶壁受力也就越強，進而那些質量較差的或有缺陷的玻璃瓶就會首先脫底和碎裂，其碎裂數(shù)量、破碎程度均與溫差有形成溫差的速率相關。
解決碎裂和脫底問題的關鍵是縮小玻璃瓶各部分的溫差，在凍干工藝曲線上體現(xiàn)的就是縮小擱板溫度曲線與樣品溫度曲線之間的溫度線間隔。這在實際操作中可以通過真空控制和溫度控制來實現(xiàn)。
先將樣品預冷至共晶點以下20℃，保持溫度1小時，當冷凝器溫度達到—60℃以下后，整個系統(tǒng)抽真空，待達到預定值后即開始升溫干燥。此時擱板溫度設定高于樣品15℃，同時調節(jié)主蝶閥，提高干燥室內的蒸汽壓強，以利于加強對流傳熱作用，加快熱傳遞過程，促使樣品溫度跟隨擱板溫度而升高。當壓強升高后，密切注意氣壓和溫度變化，保證樣品和擱板之間的溫度差處于10至15℃的范圍內。此時樣品的溫度曲線盡量加快向共晶點靠近，在共晶點以下5℃左右快速升華，進而完成主干燥。
在此基本完成制劑主干燥后，此時可快速加溫，使擱板溫度直接達到所設定的數(shù)值。因為玻璃瓶內的水分已基本升華完畢，影響溫度均化的因素已不存在，即使溫差大于20℃，也不會使玻璃瓶碎裂。待擱板溫度曲線與樣品溫度曲線重合后進行保溫干燥，最后完成冷凍干燥的全過程。
通過一年多來的冷凍干燥工作實踐，利用上述方法調整溫度，在升華過程中保證樣品溫度和擱板溫度之間的溫差小于15℃，這樣，既縮短了冷凍干燥的周期，同時又完全解決了冷凍干燥過程中玻璃瓶碎裂和脫底的問題。以下是華北制藥使用幾種西林瓶在工藝調整前后的破瓶率統(tǒng)計（一共統(tǒng)計10批，每批約15000支）。
真空冷凍干燥技術近幾年來在國內的發(fā)展非常迅速，經過近十幾年的市場競爭和優(yōu)化組合，目前形成10余家凍干機專業(yè)生產廠家。制藥用凍干機其技術性能已經基本成熟，國內也制定了相應的行業(yè)標準。
華北制藥目前用的兩臺凍干機，分別是英國BOCEDWARDS（1998年啟用）和上海東富龍科技有限公司（2002年啟用）的產品，通過這幾年的對比，從機器的整體性能以及穩(wěn)定性方面沒有明顯差異，最終產品的各項質量指標也基本相當，可以看出目前國內知名品牌的產品已能完全替代進口設備。從實際生產中的問題來看，自從采用了國產西林瓶后，發(fā)現(xiàn)凍干過程中破瓶問題相對比較突出，由此相關部門做了大量的工作，從工藝、設備、及西林瓶質量入手，終于解決了這個困擾已久的問題。
2、設備制造的原因
目前國產凍干機還存在著許多不足，個別企業(yè)仍然處于仿制國外凍干機的結構，沒有吃透設計與制造的原理。由于綜合技術素質不同、設計結構和制造工藝不同，沒有統(tǒng)一的標準。部分廠家產品擱板平整度不好，尤其對于較大面積的擱板，在凍干結束后進行壓塞時，壓力分布不均勻，導致個別瓶子被壓壞。
3、西林瓶本身的質量
這是影響凍干瓶破瓶率的重要因素。我們知道，西林瓶在灌裝之前，需經過超聲波清洗和高溫滅菌除熱源，無論哪一道工序，對西林瓶都是一個考驗。清洗中超聲波的強度以及水氣的沖擊會對玻璃有一定影響，而隧道烘箱溫度的分布不均勻容易產生驟熱驟冷的情況，這更是對質量不好的西林瓶產生重大的傷害。也許外觀用肉眼看不出瓶子的變化，但其有可能產生微小的裂隙，使之不足以承受后面凍干過程中的溫度變化。我們以前一直使用進口的HELVOET西林瓶，偶爾也發(fā)生過破瓶現(xiàn)象，但幾乎可以忽略不計。后來我們考慮到成本問題，開始考察國內多家廠商提供的西林瓶樣品，發(fā)現(xiàn)在工藝不變的前提下，國內各家的西林瓶均出現(xiàn)程度不一的破瓶現(xiàn)象，嚴重的甚至達到10%以上，而國內最好的西林瓶的破瓶率也與進口的西林瓶相差甚遠。
4、凍干工藝的影響
在考察西林瓶質量的同時，我們著重從凍干的工藝入手，分析了產生破瓶的原因。通常情況下玻璃瓶在均勻受熱時對溫度有較大的耐受范圍而不碎裂，如在烤箱中烘烤，或在零下幾十攝氏度的環(huán)境中冷凍。但如果同一個瓶子上的不同部位（尤其是瓶底）的溫度發(fā)生驟冷或驟熱的變化，形成相對較大的溫差，此時瓶子各部位會受到不同的膨脹力，當這種作用力超過玻璃的承受力時，必然導致玻璃的損壞。這種情況在冷凍干燥的過程中是很容易發(fā)生的。
我們在對某一抗生素品種進行冷凍干燥時，是將制劑瓶放置在冷凍干燥機干燥箱內的擱板上開始進行，擱板內充滿導熱介質，由外部的設備控制溫度。在產品的預凍期，由于此時是在大氣壓的情況下降低溫度，熱傳遞以傳導、對流和輻射三種方式進行，玻璃瓶各部的溫差不大，一般不會使玻璃瓶破碎。由于在低真空狀態(tài)下進行，熱傳遞主要以輻射和傳導方式進行，對流作用非常微弱，可以忽略不計。對擱板加溫會直接作用于玻璃瓶的上部，上擱板對制品的熱輻射也只作用于玻璃瓶的上部。而制劑藥柱部位在傳導導熱受阻、接受的輻射導熱比較微弱，對流導熱基本不存在的情況下，基本保持原來的低溫狀態(tài)，這樣，玻璃瓶的底部與瓶體產生溫度差異。而藥柱部位的瓶體只接受少量的熱能，且有一部分能量由于水分的升華吸熱而抵消，因此瓶體的溫度最低。此時，壓強越低，升溫越快，藥柱厚度越高，溫差就越大，瓶壁受力也就越強，進而那些質量較差的或有缺陷的玻璃瓶就會首先脫底和碎裂，其碎裂數(shù)量、破碎程度均與溫差有形成溫差的速率相關。
解決碎裂和脫底問題的關鍵是縮小玻璃瓶各部分的溫差，在凍干工藝曲線上體現(xiàn)的就是縮小擱板溫度曲線與樣品溫度曲線之間的溫度線間隔。這在實際操作中可以通過真空控制和溫度控制來實現(xiàn)。
先將樣品預冷至共晶點以下20℃，保持溫度1小時，當冷凝器溫度達到—60℃以下后，整個系統(tǒng)抽真空，待達到預定值后即開始升溫干燥。此時擱板溫度設定高于樣品15℃，同時調節(jié)主蝶閥，提高干燥室內的蒸汽壓強，以利于加強對流傳熱作用，加快熱傳遞過程，促使樣品溫度跟隨擱板溫度而升高。當壓強升高后，密切注意氣壓和溫度變化，保證樣品和擱板之間的溫度差處于10至15℃的范圍內。此時樣品的溫度曲線盡量加快向共晶點靠近，在共晶點以下5℃左右快速升華，進而完成主干燥。
在此基本完成制劑主干燥后，此時可快速加溫，使擱板溫度直接達到所設定的數(shù)值。因為玻璃瓶內的水分已基本升華完畢，影響溫度均化的因素已不存在，即使溫差大于20℃，也不會使玻璃瓶碎裂。待擱板溫度曲線與樣品溫度曲線重合后進行保溫干燥，最后完成冷凍干燥的全過程。
通過一年多來的冷凍干燥工作實踐，利用上述方法調整溫度，在升華過程中保證樣品溫度和擱板溫度之間的溫差小于15℃，這樣，既縮短了冷凍干燥的周期，同時又完全解決了冷凍干燥過程中玻璃瓶碎裂和脫底的問題。以下是華北制藥使用幾種西林瓶在工藝調整前后的破瓶率統(tǒng)計（一共統(tǒng)計10批，每批約15000支）。
使用原凍干工藝
品牌 | 平均進箱數(shù) | 平均破瓶數(shù) | 破瓶率 |
HELVOET | 16128 | 15 | 0.09% |
某國產瓶A | 16128 | 723 | 4.48% |
某國產瓶B | 16128 | 1089 | 6.75% |
某國產瓶C | 16128 | 637 | 3.95% |
使用改進后的凍干工藝
品牌 | 平均進箱數(shù) | 平均破瓶數(shù) | 破瓶率 |
某國產瓶A | 16128 | 246 | 1.52% |
某國產瓶B | 16128 | 315 | 1.95% |
某國產瓶C | 16128 | 126 | 0.78% |
經過比較，現(xiàn)在使用某國產瓶C，用改進后的凍干工藝，把破瓶率控制在相對比較理想的范圍內，今后這方面還有許多工作可以做，相信這個指標還可以做得更好。
5、結束語
由于不同產品的凍干工藝不盡相同，我們只是對某一抗生素產品凍干過程的破瓶問題進行了探索，尤其對于附加值較高的產品，每一支的破損都意味著利潤的大幅降低，希望本文能夠給相關藥友帶來一些有益的思考。
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